从FDA警告信看GLP非临床研究：制药企业如何规避风险，确保产品顺利上市

为确保您的研究数据被NMPA、EU、FDA等国内外监管机构认可，从而推动产品上市进程，请务必关注以下关键风险点并落实合规管理要求：

数据完整性是GLP法规（如21 CFR Part 58和中国《药物非临床研究质量管理规范》）的核心要求，是研究结果可靠性的基石。FDA检查发现的主要问题及应对策略：

1、杜绝“数据复用”与“模板预填” 

风险警示： FDA在检查中发现，部分机构存在严重的数据复印复用现象（如将核心数据页直接用于不同研究），甚至在关键研究报告模板中预填结论（如“无炎症反应”、“评分为0级”），导致报告与实际操作脱节，真实性荡然无存。

合规操作： 原始性唯一： 要求实验室严格执行“原始数据唯一性”原则，所有观察、测量、计算记录必须在实验发生时实时生成，严禁任何形式的复印复用或未经标注的预填。

动态报告： 研究报告中的所有结论性内容必须基于实际研究数据生成，模板中只允许包含固定格式和要求，结论性字段必须留空或明确标注为“待更新”。

签名要求： 所有关键操作步骤和数据记录必须有执行人员当场、实时签名确认，不得事后补签或复印签名。

2、确保“记录实时”与“逻辑自洽”

风险警示： FDA观察到“追溯补填”数据（如研究进行到第26天仍在补填第1天的数据）以及大量违背实验逻辑的矛盾记录（如同一个人员同一时间在不同设备上操作过多动物），证明数据记录仅为形式化填写。

合规操作： 实时记录：要求实验室建立严格的SOP，确保所有观察（如动物临床症状、进食量）、测量（如体重）和操作（如给药、称重）在发生当时或立即之后完成记录。使用电子数据采集系统（EDC）并启用审计追踪功能是理想选择。 

逻辑验证：企业应审核实验室的原始数据，关注时间戳、人员操作、设备使用等信息的逻辑合理性。任何违背物理规律或操作流程的数据点都可能是造假的信号。

充分记录：确保记录完整无缺失，所有要求的数据点都应被采集和记录。

1、动物管理（试验系统）：

风险警示：

标识混乱： 动物编号无研究专属前缀或个体唯一标识（如仅用1-5编号），导致试验组/对照组动物混淆，数据无法与个体精准匹配，严重损害研究结论。

检疫造假与福利缺失： 隔离期不足（低于法规最低要求）、检疫记录造假（记录健康但实际高死亡率）、超容量隔离导致无法有效检疫、未核查供应商资质和运输条件。

合规操作：

唯一标识： 要求实验室建立“研究专属+组别+个体唯一”的标识体系（如STUDY-001-T-01），并采用可靠标识方法（耳标、纹身、电子芯片等），确保数据与动物个体一一对应。

严格执行检疫规程： 确保新进动物达到法规要求的最低隔离观察期（如啮齿类≥3天，犬类≥7天），隔离期间进行健康监测并真实记录。核对供应商《实验动物生产许可证》和动物质量合格证，保存运输条件记录。

保障动物福利： 提供符合标准的饲养空间和环境（符合GB14925-2010等），防止过度拥挤。

2、档案管理：

风险警示：

存储混乱： 不同研究档案混存，无有效标签，检索困难，甚至将GLP档案与非GLP文件混放，存在丢失或篡改风险。

补档滞后与标本丢失： 关键文件（如方案）未在研究启动前归档，检查前紧急补填；组织切片等关键标本丢失且无记录，导致研究无法重复验证。

合规操作：

及时有序归档： 所有GLP文件（方案、原始数据、标本、报告等）必须按SOP要求在研究相应阶段及时归档（如方案在研究启动前归档）。

专属安全存储： GLP档案必须在受控的专属区域存储，物理或电子档案均需有清晰标识（研究编号、内容、日期）和访问控制。电子档案需定期备份并确保安全。

完整性与可追溯性： 确保归档材料完整无缺（包括所有原始数据、标本、修订历史），建立高效的检索系统。任何修订必须可追溯。

3、 基础设施：

风险警示：功能分区混乱（如操作室与准备间连通，不同物种未隔离）、空间不足导致操作干扰动物（如热原测试房间过小）。

合规操作：确保实验室设施：

合理分区：严格划分清洁区、污染区、检疫区，不同物种操作区域必须有效隔离，防止交叉感染。

充足空间： 操作区域（如动物房、测试间）需满足实验要求和动物福利标准，保证操作顺畅且不对动物造成不必要的干扰（如频繁开关门）。设施需符合相关国标（如GB14925-2010）及特定测试要求（如USP <151>）。

总之，FDA的警告信绝非个例，被发现的警告信可能只是冰山一角。在GLP非临床研究中可能广泛存在的系统性漏洞。这些漏洞直接威胁到研究数据的可靠性和可接受性，是产品上市道路上的重大障碍。或许是因为服务费用低，低价竞争的原因，或许是因为在药品研发的早期管理不是很完善，重视程度不够。但这些都不是非临床机构违背原则的理由。为确保药品研发数据坚实可靠，顺利通过监管审评，需要制药企业的小伙伴们加强对非临床机构的监管。

1. 严格筛选与审计供应商： 在选择非临床研究机构（CRO/实验室）时，务必进行深入、基于风险的尽职调查和现场审计。重点核查其在数据完整性、SD能力与职责、QAU独立性及有效性、动物管理和档案管理等关键环节的合规历史和当前实践。不要仅依赖资质证书。

2. 签订明确的质量协议：在合同中清晰规定双方在GLP合规方面的责任，特别是数据完整性要求、审计权限（申办方有权审计原始数据、QAU记录）、偏差管理流程、以及问题发生时的处理机制。

3. 实施主动监督：不要做“甩手掌柜”。在研究进行中，申办方应通过审核研究进展报告、关键节点数据（如原始数据抽样检查）、参与重要会议、甚至进行申办方稽查等方式，对CRO/实验室进行持续监督，及早发现问题。

4. 构建内部质量文化： 确保公司内部负责管理非临床研究的团队（如研发QA、非临床研究部门）深刻理解GLP要求，有能力解读审计报告和原始数据，并与CRO/实验室进行专业、有效的沟通。

5. 将GLP合规视为上市加速器：投入资源确保非临床研究的质量，不是成本，而是对产品成功上市最有效的投资。坚实可靠的GLP数据是缩短审评周期、降低发补风险、最终加速产品上市的基石。

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