药品注册管理办法(中)

发布日期:2020-07-01

       第四节 药品注册核查
       第四十五条  药品注册核查,是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等,对研制现场和生产现场开展的核查活动,以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。
       药品注册核查启动的原则、程序、时限和要求,由药品审评中心制定公布;药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求,由药品核查中心制定公布。
       第四十六条  药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等,基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。
       药品审评中心决定启动药品注册研制现场核查的,通知药品核查中心在审评期间组织实施核查,同时告知申请人。药品核查中心应当在规定时限内完成现场核查,并将核查情况、核查结论等相关材料反馈药品审评中心进行综合审评。
       第四十七条  药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素,基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。
       对于创新药、改良型新药以及生物制品等,应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。
       对于仿制药等,根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况,基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。
       第四十八条  药品注册申请受理后,药品审评中心应当在受理后四十日内进行初步审查,需要药品注册生产现场核查的,通知药品核查中心组织核查,提供核查所需的相关材料,同时告知申请人以及申请人或者生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。药品核查中心原则上应当在审评时限届满四十日前完成核查工作,并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。
       需要上市前药品生产质量管理规范检查的,由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。上市前药品生产质量管理规范检查的管理要求,按照药品生产监督管理办法的有关规定执行。
       申请人应当在规定时限内接受核查。
       第四十九条  药品审评中心在审评过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等,需要现场检查核实的,应当启动有因检查,必要时进行抽样检验。
       第五十条  申请药品上市许可时,申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。
       第五节 药品注册检验
       第五十一条  药品注册检验,包括标准复核和样品检验。标准复核,是指对申请人申报药品标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的实验室评估。样品检验,是指按照申请人申报或者药品审评中心核定的药品质量标准对样品进行的实验室检验。
       药品注册检验启动的原则、程序、时限等要求,由药品审评中心组织制定公布。药品注册申请受理前提出药品注册检验的具体工作程序和要求以及药品注册检验技术要求和规范,由中检院制定公布。
       第五十二条  与国家药品标准收载的同品种药品使用的检验项目和检验方法一致的,可以不进行标准复核,只进行样品检验。其他情形应当进行标准复核和样品检验。
       第五十三条  中检院或者经国家药品监督管理局指定的药品检验机构承担以下药品注册检验:
       (一)创新药;
       (二)改良型新药(中药除外);
       (三)生物制品、放射性药品和按照药品管理的体外诊断试剂;
       (四)国家药品监督管理局规定的其他药品。
       境外生产药品的药品注册检验由中检院组织口岸药品检验机构实施。
       其他药品的注册检验,由申请人或者生产企业所在地省级药品检验机构承担。
       第五十四条  申请人完成支持药品上市的药学相关研究,确定质量标准,并完成商业规模生产工艺验证后,可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验;申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的,在药品注册申请受理后四十日内由药品审评中心启动药品注册检验。原则上申请人在药品注册申请受理前只能提出一次药品注册检验,不得同时向多个药品检验机构提出药品注册检验。
       申请人提交的药品注册检验资料应当与药品注册申报资料的相应内容一致,不得在药品注册检验过程中变更药品检验机构、样品和资料等。
       第五十五条  境内生产药品的注册申请,申请人在药品注册申请受理前提出药品注册检验的,向相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请抽样,省、自治区、直辖市药品监督管理部门组织进行抽样并封签,由申请人将抽样单、样品、检验所需资料及标准物质等送至相应药品检验机构。
       境外生产药品的注册申请,申请人在药品注册申请受理前提出药品注册检验的,申请人应当按规定要求抽取样品,并将样品、检验所需资料及标准物质等送至中检院。
       第五十六条  境内生产药品的注册申请,药品注册申请受理后需要药品注册检验的,药品审评中心应当在受理后四十日内向药品检验机构和申请人发出药品注册检验通知。申请人向相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请抽样,省、自治区、直辖市药品监督管理部门组织进行抽样并封签,申请人应当在规定时限内将抽样单、样品、检验所需资料及标准物质等送至相应药品检验机构。
       境外生产药品的注册申请,药品注册申请受理后需要药品注册检验的,申请人应当按规定要求抽取样品,并将样品、检验所需资料及标准物质等送至中检院。
       第五十七条  药品检验机构应当在五日内对申请人提交的检验用样品及资料等进行审核,作出是否接收的决定,同时告知药品审评中心。需要补正的,应当一次性告知申请人。
       药品检验机构原则上应当在审评时限届满四十日前,将标准复核意见和检验报告反馈至药品审评中心。
       第五十八条  在药品审评、核查过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报,或者认为有必要进行样品检验的,可抽取样品进行样品检验。
       审评过程中,药品审评中心可以基于风险提出质量标准单项复核。

第四章  药品加快上市注册程序

       第一节  突破性治疗药物程序
       第五十九条  药物临床试验期间,用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病,且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等,申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。
       第六十条  申请适用突破性治疗药物程序的,申请人应当向药品审评中心提出申请。符合条件的,药品审评中心按照程序公示后纳入突破性治疗药物程序。
       第六十一条  对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验,给予以下政策支持:
       (一)申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请,药品审评中心安排审评人员进行沟通交流;
       (二)申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心,药品审评中心基于已有研究资料,对下一步研究方案提出意见或者建议,并反馈给申请人。
       第六十二条  对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验,申请人发现不再符合纳入条件时,应当及时向药品审评中心提出终止突破性治疗药物程序。药品审评中心发现不再符合纳入条件的,应当及时终止该品种的突破性治疗药物程序,并告知申请人。
       第二节  附条件批准程序
       第六十三条  药物临床试验期间,符合以下情形的药品,可以申请附条件批准:
       (一)治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品,药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的;
       (二)公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的;
       (三)应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗,经评估获益大于风险的。
       第六十四条  申请附条件批准的,申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流,经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。
       经审评,符合附条件批准要求的,在药品注册证书中载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。
       第六十五条  审评过程中,发现纳入附条件批准程序的药品注册申请不能满足附条件批准条件的,药品审评中心应当终止该品种附条件批准程序,并告知申请人按照正常程序研究申报。
       第六十六条  对附条件批准的药品,持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究,以补充申请方式申报。
       对批准疫苗注册申请时提出进一步研究要求的,疫苗持有人应当在规定期限内完成研究。
       第六十七条  对附条件批准的药品,持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的,国家药品监督管理局应当依法处理,直至注销药品注册证书。
       第三节  优先审评审批程序
       第六十八条  药品上市许可申请时,以下具有明显临床价值的药品,可以申请适用优先审评审批程序:
       (一)临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药;
       (二)符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格;
       (三)疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗;
       (四)纳入突破性治疗药物程序的药品;
       (五)符合附条件批准的药品;
       (六)国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。
       第六十九条  申请人在提出药品上市许可申请前,应当与药品审评中心沟通交流,经沟通交流确认后,在提出药品上市许可申请的同时,向药品审评中心提出优先审评审批申请。符合条件的,药品审评中心按照程序公示后纳入优先审评审批程序。
       第七十条  对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请,给予以下政策支持:
       (一)药品上市许可申请的审评时限为一百三十日;
       (二)临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品,审评时限为七十日;
       (三)需要核查、检验和核准药品通用名称的,予以优先安排;
       (四)经沟通交流确认后,可以补充提交技术资料。
       第七十一条  审评过程中,发现纳入优先审评审批程序的药品注册申请不能满足优先审评审批条件的,药品审评中心应当终止该品种优先审评审批程序,按照正常审评程序审评,并告知申请人。
       第四节  特别审批程序
       第七十二条  在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后,国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。
       第七十三条  对实施特别审批的药品注册申请,国家药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则,组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作。特别审批的情形、程序、时限、要求等按照药品特别审批程序规定执行。
       第七十四条  对纳入特别审批程序的药品,可以根据疾病防控的特定需要,限定其在一定期限和范围内使用。
       第七十五条  对纳入特别审批程序的药品,发现其不再符合纳入条件的,应当终止该药品的特别审批程序,并告知申请人。

第五章  药品上市后变更和再注册

       第一节  药品上市后研究和变更
       第七十六条  持有人应当主动开展药品上市后研究,对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证,加强对已上市药品的持续管理。
       药品注册证书及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的,持有人应当在规定时限内完成并按照要求提出补充申请、备案或者报告。
       药品批准上市后,持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究,根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请,不断更新完善说明书和标签。药品监督管理部门依职责可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等,要求持有人对说明书和标签进行修订。
       第七十七条  药品上市后的变更,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度,实行分类管理,分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。
       持有人应当按照相关规定,参照相关技术指导原则,全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,进行相应的研究工作。
       药品上市后变更研究的技术指导原则,由药品审评中心制定,并向社会公布。
       第七十八条  以下变更,持有人应当以补充申请方式申报,经批准后实施:
       (一)药品生产过程中的重大变更;
       (二)药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更;
       (三)持有人转让药品上市许可;
       (四)国家药品监督管理局规定需要审批的其他变更。
       第七十九条  以下变更,持有人应当在变更实施前,报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案:
       (一)药品生产过程中的中等变更;
       (二)药品包装标签内容的变更;
       (三)药品分包装;
       (四)国家药品监督管理局规定需要备案的其他变更。
       境外生产药品发生上述变更的,应当在变更实施前报药品审评中心备案。
       药品分包装备案的程序和要求,由药品审评中心制定发布。
       第八十条  以下变更,持有人应当在年度报告中报告:
       (一)药品生产过程中的微小变更;
       (二)国家药品监督管理局规定需要报告的其他变更。
       第八十一条  药品上市后提出的补充申请,需要核查、检验的,参照本办法有关药品注册核查、检验程序进行。
       第二节  药品再注册
       第八十二条  持有人应当在药品注册证书有效期届满前六个月申请再注册。境内生产药品再注册申请由持有人向其所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出,境外生产药品再注册申请由持有人向药品审评中心提出。
       第八十三条  药品再注册申请受理后,省、自治区、直辖市药品监督管理部门或者药品审评中心对持有人开展药品上市后评价和不良反应监测情况,按照药品批准证明文件和药品监督管理部门要求开展相关工作情况,以及药品批准证明文件载明信息变化情况等进行审查,符合规定的,予以再注册,发给药品再注册批准通知书。不符合规定的,不予再注册,并报请国家药品监督管理局注销药品注册证书。
       第八十四条  有下列情形之一的,不予再注册:
       (一)有效期届满未提出再注册申请的;
       (二)药品注册证书有效期内持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的;
       (三)未在规定时限内完成药品批准证明文件和药品监督管理部门要求的研究工作且无合理理由的;
       (四)经上市后评价,属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的;
       (五)法律、行政法规规定的其他不予再注册情形。
       对不予再注册的药品,药品注册证书有效期届满时予以注销。

第六章  受理、撤回申请、审批决定和争议解决

       第八十五条  药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查,并根据下列情况分别作出是否受理的决定:
       (一)申请事项依法不需要取得行政许可的,应当即时作出不予受理的决定,并说明理由。
       (二)申请事项依法不属于本部门职权范围的,应当即时作出不予受理的决定,并告知申请人向有关行政机关申请。
       (三)申报资料存在可以当场更正的错误的,应当允许申请人当场更正;更正后申请材料齐全、符合法定形式的,应当予以受理。
       (四)申报资料不齐全或者不符合法定形式的,应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容。按照规定需要在告知时一并退回申请材料的,应当予以退回。申请人应当在三十日内完成补正资料。申请人无正当理由逾期不予补正的,视为放弃申请,无需作出不予受理的决定。逾期未告知申请人补正的,自收到申请材料之日起即为受理。
       (五)申请事项属于本部门职权范围,申报资料齐全、符合法定形式,或者申请人按照要求提交全部补正资料的,应当受理药品注册申请。
       药品注册申请受理后,需要申请人缴纳费用的,申请人应当按规定缴纳费用。申请人未在规定期限内缴纳费用的,终止药品注册审评审批。
       第八十六条  药品注册申请受理后,有药品安全性新发现的,申请人应当及时报告并补充相关资料。
       第八十七条  药品注册申请受理后,需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料的,药品审评中心原则上提出一次补充资料要求,列明全部问题后,以书面方式通知申请人在八十日内补充提交资料。申请人应当一次性按要求提交全部补充资料,补充资料时间不计入药品审评时限。药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评,审评时限延长三分之一;适用优先审评审批程序的,审评时限延长四分之一。
       不需要申请人补充新的技术资料,仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的,药品审评中心通知申请人在五日内按照要求提交相关解释说明。
       药品审评中心认为存在实质性缺陷无法补正的,不再要求申请人补充资料。基于已有申报资料做出不予批准的决定。
       第八十八条  药物临床试验申请、药物临床试验期间的补充申请,在审评期间,不得补充新的技术资料;如需要开展新的研究,申请人可以在撤回后重新提出申请。
       第八十九条  药品注册申请受理后,申请人可以提出撤回申请。同意撤回申请的,药品审评中心或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门终止其注册程序,并告知药品注册核查、检验等技术机构。审评、核查和检验过程中发现涉嫌存在隐瞒真实情况或者提供虚假信息等违法行为的,依法处理,申请人不得撤回药品注册申请。
       第九十条  药品注册期间,对于审评结论为不通过的,药品审评中心应当告知申请人不通过的理由,申请人可以在十五日内向药品审评中心提出异议。药品审评中心结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。
       申请人对综合评估结果仍有异议的,药品审评中心应当按照规定,在五十日内组织专家咨询委员会论证,并综合专家论证结果形成最终的审评结论。
       申请人异议和专家论证时间不计入审评时限。
       第九十一条  药品注册期间,申请人认为工作人员在药品注册受理、审评、核查、检验、审批等工作中违反规定或者有不规范行为的,可以向其所在单位或者上级机关投诉举报。
       第九十二条  药品注册申请符合法定要求的,予以批准。
       药品注册申请有下列情形之一的,不予批准:
       (一)药物临床试验申请的研究资料不足以支持开展药物临床试验或者不能保障受试者安全的;
       (二)申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的;
       (三)申报资料不能证明药品安全性、有效性、质量可控性,或者经评估认为药品风险大于获益的;
       (四)申请人未能在规定时限内补充资料的;
       (五)申请人拒绝接受或者无正当理由未在规定时限内接受药品注册核查、检验的;
       (六)药品注册过程中认为申报资料不真实,申请人不能证明其真实性的;
       (七)药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定的;
       (八)法律法规规定的不应当批准的其他情形。
       第九十三条  药品注册申请审批结束后,申请人对行政许可决定有异议的,可以依法提起行政复议或者行政诉讼。

第七章  工作时限

       第九十四条  本办法所规定的时限是药品注册的受理、审评、核查、检验、审批等工作的最长时间。优先审评审批程序相关工作时限,按优先审评审批相关规定执行。
       药品审评中心等专业技术机构应当明确本单位工作程序和时限,并向社会公布。
       第九十五条  药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查,应当在五日内作出受理、补正或者不予受理决定。
       第九十六条  药品注册审评时限,按照以下规定执行:
       (一)药物临床试验申请、药物临床试验期间补充申请的审评审批时限为六十日;
       (二)药品上市许可申请审评时限为二百日,其中优先审评审批程序的审评时限为一百三十日,临床急需境外已上市罕见病用药优先审评审批程序的审评时限为七十日;
       (三)单独申报仿制境内已上市化学原料药的审评时限为二百日;
       (四)审批类变更的补充申请审评时限为六十日,补充申请合并申报事项的,审评时限为八十日,其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为二百日;
       (五)药品通用名称核准时限为三十日;
       (六)非处方药适宜性审核时限为三十日。
       关联审评时限与其关联药品制剂的审评时限一致。
       第九十七条  药品注册核查时限,按照以下规定执行:
       (一)药品审评中心应当在药品注册申请受理后四十日内通知药品核查中心启动核查,并同时通知申请人;
       (二)药品核查中心原则上在审评时限届满四十日前完成药品注册生产现场核查,并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。
       第九十八条  药品注册检验时限,按照以下规定执行:
       (一)样品检验时限为六十日,样品检验和标准复核同时进行的时限为九十日;
       (二)药品注册检验过程中补充资料时限为三十日;
       (三)药品检验机构原则上在审评时限届满四十日前完成药品注册检验相关工作,并将药品标准复核意见和检验报告反馈至药品审评中心。
       第九十九条  药品再注册审查审批时限为一百二十日。
       第一百条  行政审批决定应当在二十日内作出。
       第一百零一条  药品监督管理部门应当自作出药品注册审批决定之日起十日内颁发、送达有关行政许可证件。
       第一百零二条  因品种特性及审评、核查、检验等工作遇到特殊情况确需延长时限的,延长的时限不得超过原时限的二分之一,经药品审评、核查、检验等相关技术机构负责人批准后,由延长时限的技术机构书面告知申请人,并通知其他相关技术机构。
       第一百零三条  以下时间不计入相关工作时限:
       (一)申请人补充资料、核查后整改以及按要求核对生产工艺、质量标准和说明书等所占用的时间;
       (二)因申请人原因延迟核查、检验、召开专家咨询会等的时间;
       (三)根据法律法规的规定中止审评审批程序的,中止审评审批程序期间所占用的时间;
       (四)启动境外核查的,境外核查所占用的时间。