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美国药用容器DMF制作与归档

        药用容器(Containers and Closures),在此指的是直接接触药品的药用包装材料(Primary Packaging Material )。
        药用容器DMF属于美国FDA的III型DMF注册,近年来在中国的药用容器(药包材)生产企业中越来越受到关注。
        山东药玻是中国第一家在FDA获得DMF注册的厂家,由康利华提供全过程的咨询服务。目前,康利华已为并正在为多家国内药用容器(药包材)生产企业,包括各种材质的玻璃注射剂瓶、药用胶塞、塑料容器、滴眼剂瓶等提供服务。
        实际上,可以在FDA注册的药用容器(药包材)远不止这些类型,各种类型的制剂(如注射剂,滴眼剂,口服药,鼻喷剂,吸入剂,局部给药制剂等)的包装材料都可以DMF文件的形式在FDA注册。

一、药用容器(药包材)周边知识

       预灌封注射器(Prefilled syringes)DMF制作可行性与要点总结


        1、预灌封注射器优点与市场简介

        预灌封注射器作为一种新型的特殊药用的注射用包装形式,其特点是:
       (1)省却了药液从玻璃包装到针筒的转移,减少药物因吸附造成的浪费,尤其适用于冻干粉末。对于昂贵的生化制剂和不易制备的疫苗制品,也具有十分重要的意义。
       (2)能预防注射中的交叉感染或二次污染。也减少了操作的差错,如剂量,等临床上的可能差错。
       (3)操作简便,临床中比使用安瓿节省一般的时间,特别适合急诊患者。
       (4)方便病人自己给药。
        预灌封注射器取代一次性使用的无菌塑料注射器和玻璃注射器是医药发展的一个趋势。产品在欧美等发达国家已被广泛使用,至今已有 30 多年的历史了。在中国的使用仅仅是开始。
        目前能提供该种包材的公司非常少,最大的供应商是美国BD公司、德国BG、 SHOTT和MG等公司。进入2000年,预充式注射器开始真正进入中国,有三家大型药厂从德国INOVA公司同时购买了全自动预充式注射器灌封线,他们是:北京四环生物、天津华立达生物和兰州生物所。目前,山东威高集团,山东民康药业包装有限公司等许多大中企业也在生产该产品。

        2、预灌封注射器的结构介绍
        产品的组成
        (1)针管:主要有中性玻璃或环状聚烯烃(COC)两种材料组成。
        (2)橡胶活塞:主要有卤化丁基橡胶。
        (3)推杆:材料有聚丙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯,推杆前端应与活塞形状相配合。
        (4)注射针或锥头:注射针通常为不锈钢材料,注射针与玻璃针管是通过光敏胶粘合成一体。锥接头:为避免药物和针头过早接触,加设了精细的阻隔系统,用鲁尔锁的胶塞取代了针头。
        (5)护帽:针头护帽适用于带注射针的预灌封注射器,一般采用聚异戊二烯橡胶。锥头护帽:采用的材质有聚丙烯、聚异戊二烯。
        图示:
        其中活塞是关键部件,因为是与药物直接接触的部件。

二、国内和国际相关法规介绍

       (一)国内
        国家食品药品监督管理局于2004年颁布了预灌封注射器组合件(带注射针)标准(YBB00112004)、预灌封注射器用硼硅玻璃针管(YBB00062004)、预灌封注射器用氯化(溴化)丁基橡胶活塞(YBB0007(8)2004)、预灌封注射器用不锈钢注射针(YBB000920040、预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽(YBB00102004)。

       (二)国外
         ISO 11040-4 :2007:  PREFILLED SYRINGES - PART 4: GLASS BARRELS FOR INJECTABLES (玻璃管)
         ISO 11040-5 :2001:  PREFILLED SYRINGES - PART 5: PLUNGERS FOR INJECTABLES (活塞)
         FDA:  DMF III型的指南文件多次涉及对a disposable syringe作为注射剂包装材料的要求。指出a disposable syringe可能由塑料,玻璃,橡胶和金属材料制成,那么包装材料与药物的相互作用的可能性就更大了。并强调:Performance of a syringe is usually addressed by establishing the force to initiate and maintain movement down the barrel, and the capability of the syringe to deliver the labeled amount of the drug product.
         USP的总论: <1>(Injections), <1207> (Sterile product packaging-integrity evaluation), <71> (sterility tests)均提出了对prefilled syringe的要求。

三、编写DMF的可行性与要点

        可以确定预灌封注射器符合注册FDA的DMF的范围,属于assembled component (多个组件组成的包装元件). FDA网站上公布的DMF列表中有归档的prefilled syringes,primary packaging material (syringes)和glass barrels (syringes) 非无菌针管。BD公司供应的产品大都在FDA注册了drug master file。
        编写此类产品DMF文件,除外一般的信息外,其中的要点和难点包括:
        1、工艺中涉及到的灭菌和去热原工序的验证;
        2、各个组件的材料和供应商介绍,组件的质量控制和成品质量控制(可能要结合国内,ISO和美国的要求);
        3、相容性部分:保护性,安全性,相容性和功能性。
        如在预灌封注射器安全性,相容性方面,胶塞、塑料制品满足USP Biological Reactivity Tests;玻璃制品满足USP玻璃要求。就目前的信息看,应该主要是活塞(胶塞)和针管(玻璃)的安全性考虑。

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