欢迎光临北京康利华咨询有限公司 参芍颗粒（无糖型）研制工作综述       参芍颗粒主要是由白芍、人参茎叶皂甙等中药组成的复方制剂，属四类中药新药范畴，根据《新药审批办法》中药新药申报的有关要求，现已完成临床前全部技术资料，其研究资料综述如下： 1、选题目的       参芍颗粒是在《中华人民共和国卫生部部颁标准》收载的参芍片[WS3-175（Z-37）-95（Z）]的基础上研制而成，具有活血化瘀，益气止痛的功效，适用于气虚血瘀型胸痹所致的胸闷、胸痛、心悸、气短等症。 现代医学认为：冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，以心绞痛症状最为常见。冠心病是临床常见病、多发病，严重地威胁着中、老年人的健康。寻找有效的治疗药物仍是目前医药界研究的热点之一。中医药治疗冠心病具有疗效确切、标本兼治，副作用小的独特优势，已引起世人的广泛关注。       根据中医祖传秘方研制的参芍片，针对冠心病本虚标实（气虚血瘀），采用白芍养血、柔肝散瘀止痛治其本，人参补气治其标。标本兼治，用于气虚血瘀所致的胸闷、胸痛、心悸、气短等症疗效可靠，具有副作用小，可长期服用，应用较方便等优点。参芍片1998年通过了美国FDA审批，被批准进入美国市场，以其独特疗效，深受患者的欢迎。       由于参芍片（糖衣片）服后，崩解时间较长、溶出缓慢、吸收过程较长，起效缓慢，且片型大，服用量多，不易吞服；尤其是并发糖尿病的患者不愿服用。但是，冠心病者合并糖尿病的现象在临床非常多见，为克服片剂的诸多不足，根据传统中医药药物吸收过程对药效影响“大抵汤者荡也，去大病用之，…”的理论，我们研制了参芍颗粒，且赋形剂选用的是无糖辅料。此颗粒剂不需崩解，吸收快，起效迅速，服用更为方便；颗粒剂与传统中药汤剂较片剂更为接近，心血管疾病患者更易接受。参芍颗粒既弥补了片剂的诸多缺点，尤其适用于长期服药的冠心病心绞痛及并发糖尿病患者，又为冠心病心绞痛患者服药方便增加了一个较好的剂型。 2、处方依据       参芍颗粒处方来源于部颁标准（1990年试行）收载的“参芍片”，1995年已收入卫生部新药转正标准第八册[WS3-175（Z-37）-95（Z）]。 3、处方分析       白芍，气味苦、酸，微寒，无毒。入脾、肺经，入肝、脾血分。《神农本草经》：“主邪气腹痛，除血痹，破坚积，治寒热疝癖，止痛，利小便，益气。”《名医别录》谓：“通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，去水气，利膀胱……中恶腹痛，腰痛。”《本草崇原》：“芍药能调血中之气……益气者，益血中之气也，益气则血亦行矣。”《伤寒论》中芍药甘草汤，主治太阳病误治后的挛急。由此可见，芍药既能益阴养血，滋润肝脾，和中缓急；又能调气、行血、化瘀，两者相辅相成，功效显著，故被后人广泛用于胸痛、肋痛、腹痛、腰痛、身痛、痹痛等诸多以疼痛为主的病症。       人参，味甘微苦、温。入肺、脾经。《神农本草经》谓：“味甘微寒，主补五脏，安精神，安魂魄，止惊悸，除邪气，明目、开心、益智，久服轻身延年。”《本草汇言》：“人参补气生血，助精养神之药也。故真气虚衰，短促气虚，以此补之，”《本草蒙荃》：“定喘促，通畅血脉。”《金匮要略》人参汤（人参、白术、干姜、甘草）主治：中气不足之胸痹，症见胸闷、胸痛、倦怠乏力。此属气虚血瘀，不通则痛。《肘后备急方》独参汤主治元气欲脱，喘息欲绝，大汗淋漓等症。《济生方》参附汤，治阳虚自汗盗汗，喘息、气短眩晕。李东垣《内外伤辩惑论》有生脉散（人参 麦冬 五味子）治心悸、自汗、脉微，属气阴两虚者。总之，中医使用人参治心脏病积累了丰富的经验。正如廖希雍《本草经疏》谓：“人参能回阳气于垂绝，却虚邪于俄顷。……通血脉者，血不自行，气壮则行，故通血脉。”这就是人参治疗胸痹心痛的机理。现代药理研究证明：人参茎叶与人参根的化学成份基本相同，药理作用亦基本相似，可代替人参根使用。       总之，方中白芍活血化瘀，缓急止痛为君，人参大补元气，补脾益肺，养心安神，复脉固脱为臣，共奏活血化瘀，益气止痛之效。尤适用于气虚血瘀型胸痹所致的胸闷、胸痛、心悸、气短等症。 4、药学研究        4.1 制备工艺的研究：白芍的主要化学成份有芍药甙、羟基芍药甙、芍药花甙、牡丹酚、有机酸、鞣酸、β-谷甾醇、挥发油、树脂状物质，糖类等。目前白芍制剂的提取方法多为水煎法和水煎醇沉法、醇提法。 参芍片中白芍的提取工艺为水煎法，用此法进行的预试验，制备的参芍颗粒稳定性及溶化性不好，易吸湿，需较多辅料稀释，且热水冲后澄清度差，底部有大量物质沉积，不符合可溶性颗粒剂的有关要求。因此我们根据白芍中主要有效成份芍药甙易溶于醇的理化性质，结合颗粒剂的有关要求，在参芍片水煎法的基础上，增加了醇沉工艺，采用水煎醇沉法提取白芍。即减少颗粒中的含膏量，利于成品的稳定；又使颗粒溶化后有较好的外观，便于患者接受。并做了醇沉前后对芍药甙的影响、白芍提取的正交设计试验、最佳制备条件的优选等试验，确定了参芍颗粒的制备工艺。       4.2质量标准：与片剂相比，提高了芍药甙的含量测定限度，增加了正丁醇提取物和测定人参皂甙Re含量作为检测指标。使制剂中两味药材均能够定性和定量检测，从而有效地控制和保证了本制剂的质量。根据测定结果，规定本品芍药甙含量每克不得低于6mg，为片剂限量的3倍；人参皂甙Re每克不得低于0.9mg，正丁醇提取物不得低于10.0%。 在制订标准时，对重金属和砷盐进行了限度测定，因含量极微，故未引入质量标准正文。       4.3 初步稳定性试验：初步稳定性实验中，参芍颗粒在室温下贮藏3个月，各项理化指标及卫生学指标均符合规定。 5、药效学研究       参芍颗粒使豚鼠在体心脏的左室收缩期室内压最大上升速度下降，使左室舒张期室内压最大下降速度升高，使左室收缩锋值压升高，心率减慢，参芍颗粒可改善异丙肾上腺素所致小鼠心电图异常；延长异丙肾上腺素所致小鼠心肌缺血后耐缺氧时间，参芍提取液可使离体大鼠心脏冠脉流量增加，心率减慢，延长离体豚鼠心肌耐缺氧时间，对离体豚鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用。以上结果与参芍片在等比剂量下相比，无差异，且作用比参芍片强。 活血化瘀试验资料证明：结扎冠状动脉前降支造成犬血瘀症模型后，通过测定其血流变性，体外血栓长度，血小板粘附率和切变率为5~200/s全血粘度，结果参芍颗粒，可降低血瘀症模型犬全血粘度，降低血小板粘附率，缩短体外血栓的长度，抑制血栓形成。 心肌缺血影响试验资料证明：结扎冠状动脉前降支造成犬心肌缺血模型后，参芍颗粒可减轻心肌缺血程度和范围，改善心肌缺血心电图异常，降低血清乳酸脱氢酶和磷酸肌酸激酶的含量。 6、毒理学研究       6.1动物急性毒性：300%参芍浓缩原液以每次40ml/Kg给小鼠灌胃给药，日给药3次，相当于成人日服剂量的1154倍，给药后饲养观察7天，未见动物死亡及明显毒性反应。       6.2动物长期毒性：参芍颗粒，高剂量组20g/kg，低剂量组2.5g/kg，日给药1次，连续给药90天，日给药总量相当于人日用药总量的64和8倍，与空白对照组比较，试验期间给药各组动物的一般状况及粪尿常规、血常规、血液生化学检查等均无显著性差异，病理学检查亦未发现有毒性损害改变。 7、临床试验       参芍颗粒是在中医治疗多种痛症的芍药甘草汤及治疗胸痹的传统方剂人参汤的基础上精选白芍及人参茎叶皂甙精制而成的四类新药（中药），具有活血化瘀、益气止痛的功效。主要用于气虚血瘀型胸痹所致的胸闷、胸痛、心悸、气短等症，既现代医学的冠心病心绞痛。根据《新药审批办法》，《中药新药临床研究的技术要求》及《中药新药治疗胸痹（冠性病心绞痛）的临床研究指导原则》，《中医病症诊断疗效标准》等拟定临床试验方案。 验证方法采用随机分组对照试验方法，设试验组和对照组，具体分配如下： 试验组100例，对照组100例，共200例100对； 随机方法PEMS统计软件的完全随机设计法；       试验组用药：参芍片，规格：0.3g/片，用法用量：口服，一次4片，1日2次，连用21天。对照组用药：参芍颗粒， 规格：4g/袋，用法用量：口服，一次1`袋，1日2次，连用21天；进行临床疗效和安全性观察。记录患者的年龄、性别、病程、按适应症病例入选标准、诊断入选病例，记录治疗前后症状、特征积分、以及血、尿常规、肝、肾功能变化，同时记录局部和全身出现的所有不良反应。排除病例和剔除病例按照排除标准和剔除标准执行。 验证工作安排由国家药品监督管理局指定三家临床医院承担，临床结束后，分别写出临床试验小结，组长单位作出临床试验资料总结，报主管部门审查及专家鉴定。